Сцутеллариа баицаленсис, вишегодишња биљка која припада роду Сцутеллариа у породици Ламиацеае, је традиционална и широко коришћена кинеска лековита биљка, први пут забележена у *Схеннонг Бенцао Јинг* (Шенонгов класик Материа Медица). Поседује класичне ефекте као што су уклањање топлоте и сушење влаге, прочишћавање ватре и детоксикација, заустављање крварења и смиривање фетуса. Савремене фармаколошке студије су потврдиле да су основне активне супстанце Сцутеллариа баицаленсис флавоноиди, међу којима баикалин и баицалеин имају највећи садржај, најјачу активност и најопширније су проучавани. Баицалеин је агликон баикалина; ова два се могу интерконвертовати ин виво, показујући високо преклапајуће фармаколошке активности, али значајне разлике у интензитету и циљним местима. Последњих година, са развојем молекуларне биологије, секвенцирања сигналних путева и технологије молекуларног спајања, продубљено је разумевање фармаколошких ефеката и молекуларних механизама баикалина и баикалеина. Њихове више{5}}димензионалне фармаколошке активности, укључујући анти-инфламаторне, антиоксидативне, антитуморске, неуропротективне, антивирусне и органе{7}}заштитне ефекте, постепено су потврђиване, пружајући чврсту теоријску подршку њиховој клиничкој примени и развоју нових лекова. Овај чланак систематски прегледа недавне налазе истраживања, сумира основне фармаколошке ефекте, молекуларне механизме и тренутни истраживачки статус и баикалина и скутеларина, и анализира тренутна ограничења истраживања, пружајући референцу за каснија основна истраживања и клиничко превођење.
1. Материјална основа и ин виво метаболичке карактеристике
Баикалин је најзаступљенији флавоноидни гликозид у Сцутеллариа баицаленсис, са хемијском структуром 5,6-дихидрокси-7-О-глукуронске киселине флавоноида. Има слабу растворљивост у води и изузетно ниску растворљивост липида, што резултира ниском оралном биодоступношћу. Баицалеин је агликонски облик баикалина након уклањања глукуронске киселине. Његова растворљивост у липидима је значајно побољшана, омогућавајући му да лакше продре у ћелијске мембране, крвно-мождану баријеру и друге биолошке мембранске структуре, што резултира бољом ефикасношћу апсорпције ин виво у поређењу са баикалином.
Метаболизам ова два лека је уско повезан: после оралне примене, баикалин се не може директно апсорбовати у танком цреву. Треба да се хидролизује у баикалеин помоћу -глукуронидазе цревне флоре. Након апсорпције у крвоток, део баикалеина се може поново-коњуговати са глукуронском киселином, претварајући се назад у баикалин и метиловане метаболите, циркулишући и испољавајући своје ефекте. Овај јединствени начин метаболичке трансформације одређује синергистичке и диференцирајуће ефекте два лека ин виво. У поређењу са баикалином, баикалеин има бржи почетак деловања и ширу дистрибуцију у ткиву, док баикалин има дужи метаболички полуживот-и продужени ефекат. Оба такође поседују предности ниске токсичности и ниске отпорности на лекове типичне за природне лекове.
2. Основни фармаколошки ефекти и молекуларни механизми
2.1 Анти-антиинфламаторни и антиоксидативни ефекти
Упала и оксидативни стрес су кључни фактори који изазивају већину хроничних болести, оштећења органа и развоја тумора у телу. Ово су такође основне фармаколошке мете баикалина и баикалеина. Оба могу синергистички да инхибирају упалу и уклоне слободне радикале кисеоника на више путева, при чему баикалеин показује знатно јаче антиоксидативне и анти-инфламаторне активности од баикалина.
Што се тиче антиинфламаторног механизма, оба првенствено циљају на класични ТЛР4/НФ-κБ инфламаторни сигнални пут, инхибирајући активацију пута изазвану упалним стимулусима као што је липополисахарид (ЛПС), смањујући ослобађање низводних фактора про{{3}4}фактора туморске некрозе као што је{{3}4}инфламатор (ТНФ-), интерлеукин-1 (ИЛ-1) и интерлеукин-6 (ИЛ-6), и истовремено инхибирају експресију индуцибилне синтазе азот-оксида (иНОС), смањујући синтезу инфламаторног медијатора азот-оксида, блокирајући тако инфламаторну реакцију на његовом извору каска. Штавише, баикалин може специфично инхибирати сигнални пут п38 МАПК/цПЛА2, смањујући инфламаторну инфилтрацију у ткивима мозга, јетре и бубрега и ефикасно ублажавајући локални едем и оштећење ткива.
Његов антиоксидативни механизам се углавном ослања на двоструки пут: директно уклањање реактивних врста кисеоника (РОС) и активирање ендогеног антиоксидативног система. Оба могу директно уклонити вишак РОС акумулираних у телу, смањујући оштећење ћелијских мембрана, ДНК и протеина оксидативним стресом; истовремено, регулише експресију антиоксидантног протеина хем оксигеназе-1 (ХО-1), појачава активност ендогених антиоксиданата као што су супероксид дисмутаза и глутатион, јача антиоксидативни капацитет тела и одржава ћелијску редокс хомеостазу.
2.2 Антитуморски ефекти
Претклиничке студије последњих година потврдиле су да баикалин и баицалеин имају значајне инхибиторне ефекте на различите туморске ћелије, укључујући рак плућа, рак дојке, рак дебелог црева и рак коже. Они испољавају своју антитуморску активност кроз вишеструке путеве, као што су интервенција у пролиферацији туморских ћелија, апоптоза, инвазија и метастазе, ангиогенеза и регулација туморског микроокружења, без значајне токсичности за нормалне ћелије. У поређењу са традиционалним лековима за хемотерапију, они поседују предности високе селективности и ниске токсичности.
Што се тиче инхибиције пролиферације тумора и индукције апоптозе, оба могу зауставити ћелијски циклус туморских ћелија, заустављајући ћелије рака дебелог црева и ћелије рака дојке у С фази и Г2/М фази, инхибирајући абнормалну ћелијску деобу и пролиферацију. Истовремено, они активирају пут митохондријалне апоптозе, повећавајући експресију про-апоптотског протеина Бак и снижавајући експресију анти-апоптотског протеина Бцл-2, активирајући каспазу-3/9 апоптотичке протеазе у ћелијама које програмирају протеазе тумора и у ћелији која је програмирана за апоптотичку смрт. Штавише, баикалеин може циљати и инхибирати активност 12-липоксигеназе (12-ЛОКС), смањити производњу про-туморског метаболита 12(С)-ХЕТЕ и блокирати трансдукцију сигнала пролиферације туморских ћелија.
У инхибицији инвазије тумора и метастаза, оба лека могу да смање експресију матриксних металопротеиназа ММП-2 и ММП-9, инхибирају деградацију базалне мембране туморске ћелије и екстрацелуларног матрикса и блокирају епително-мезенхимску транзицију тамо путем метастазе тумора (ЕМТ) и процесом инхибиције метастазе тумора. У регулацији ангиогенезе тумора, они циљају сигналну осу ВЕГФ/ВЕГФР2, смањују стабилност фактора ХИФ-1 индуцираног хипоксијом, инхибирају ангиогенезу тумора, прекидају снабдевање туморским ћелијама хранљивим материјама и потискују раст тумора.
У регулацији туморског микроокружења, оба лека могу да модулишу функцију имуних ћелија повезаних са тумором- и стромалних ћелија, промовишу инфилтрацију ЦД8⁺ Т ћелија у туморском ткиву, смањују експресију ПД-Л1 у туморским ћелијама и преокрену имуни бег тумора; истовремено, инхибирају абнормалну активацију тумор{4}}повезаних фибробласта (ЦАФ), побољшавају имуносупресивно стање туморског микроокружења и појачавају анти-имунски одговор тела против тумора. Штавише, оба лека могу да инхибирају абнормални метаболизам туморских ћелија и да испоље тумор{7}}супресивне ефекте регулацијом класичних сигналних путева тумора као што су ПИ3К/АКТ/мТОР и СТАТ3.
2.3 Неуропротективни ефекти
Баикалин и баицалеин могу да продру кроз крвно{0}}мождану баријеру и имају добре заштитне и поправљајуће ефекте на неуролошке болести као што су исхемијски мождани удар, Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест. Њихови основни механизми су уско повезани са анти-инфламацијом, анти-оксидацијом, инхибицијом апоптозе неурона и побољшањем неуралне микроциркулације.
Код церебралне исхемије-реперфузијске повреде, оба могу инхибирати оксидативни стрес и инфламаторне одговоре након церебралне исхемије-реперфузије, смањити садржај воде у можданом ткиву и подручје инфаркта, инхибирати неуронску апоптозу и побољшати церебралну микроциркулацију и дефиците неуролошких функција. За неуродегенеративне болести, баицалеин може смањити оштећење неурона узроковано инфламаторним факторима инхибирањем цПЛА2 посредованих неуроинфламаторних одговора; такође регулише холинергички систем у мозгу, инхибира активност ацетилхолинестеразе, повећава нивое ацетилхолина у мозгу, побољшава функцију учења и памћења и одлаже дегенеративне промене неурона. Штавише, оба могу регулисати редокс равнотежу централног нервног система, смањити оштећење неурона узроковано акумулацијом РОС-а и имати одређени интервентни ефекат на хроничну повреду мозга и неуропатски бол.
2.4 Антивирусни ефекти
Оба имају значајну инхибиторну активност против различитих РНК и ДНК вируса, посебно коронавируса, вируса грипа и вируса хепатитиса Б, који су опсежно проучавани. Њихови антивирусни ефекти се углавном остварују кроз тро-приступ: блокирају инвазију вируса, инхибирају репликацију вируса и регулишу имуни одговор домаћина.
Што се тиче новог коронавируса (САРС-ЦоВ-2), ин витро експерименти су потврдили да баикалин може да формира водоничну везу са вирусним С протеином на месту Глн498, блокирајући везивање С протеина за АЦЕ2 рецептор домаћина, са ИЦ₅₀ од 37,24 μМ; баикалин смањује вирусну адсорпцију и инвазију тако што смањује експресију АЦЕ2 ћелије домаћина, са ИЦ₅₀ од 109,6 μМ. Истовремено, оба могу да инхибирају активност кључних ензима вирусне репликације, блокирају транскрипцију и склапање вирусних гена, смање вирусно оптерећење и потисну инфламаторну олују изазвану вирусном инфекцијом, чиме се ублажава оштећење плућног ткива. Против вируса грипа и вируса хепатитиса Б, оба могу да инхибирају репликацију вирусне нуклеинске киселине и експресију протеина, блокирају циклус репликације вируса и истовремено регулишу имунолошку функцију тела, повећавајући капацитет уклањања вируса.
2.5 Мулти-Заштитни ефекти на органе
2.5.1 Заштита јетре
Баикалин и баицалеин имају заштитне ефекте против хемијски изазваних повреда јетре, алкохолних повреда јетре, не-неалкохолне масне болести јетре и фиброзе јетре. Њихови механизми укључују инхибицију упале јетре и оксидативног стреса, смањење индикатора функције јетре као што су трансаминазе и билирубин; инхибирање активације звездастих ћелија јетре, смањење таложења колагена и одлагање прогресије фиброзе јетре; и истовремено регулише метаболизам липида у јетри, смањује акумулацију липида у хепатоцитима и побољшава патолошко оштећење масне јетре.
2.5.2 Кардиоваскуларна заштита
И баикалин и баицалеин могу заштитити интегритет васкуларног ендотела и побољшати функцију васкуларног ендотела кроз антиоксидативне, анти-инфламаторне ефекте и инхибицију апоптозе васкуларних ендотелних ћелија; они такође регулишу метаболизам липида, инхибирају абнормалну агрегацију тромбоцита и смањују ризик од атеросклерозе. Штавише, они могу да регулишу хомеостазу калцијума у ћелијама миокарда, смање реперфузијску повреду исхемије миокарда- и побољшају контрактилну функцију миокарда, показујући потенцијалну вредност интервенције за кардиоваскуларне болести као што су хипертензија и коронарна болест срца.
2.5.3 Заштита бубрега
Инхибирањем ТЛР4/НФ-κБ-посредованих инфламаторних одговора и оксидативног стреса у бубрежном ткиву, баикалин и скутеларин смањују оштећење епителних ћелија бубрежних тубуларних ћелија, смањују излучивање протеина у урину и побољшавају функцију бубрега, испољавају значајне заштитне ефекте на бубреге, заштитне ефекте на бубреге против лекова{3} нефропатија и друге хроничне повреде бубрега.
3 Ограничења истраживања и постојећи проблеми
Док су фармаколошка истраживања баикалина и скутеларина формирала релативно комплетан систем, неколико недостатака и даље омета њихово клиничко превођење. Прво, постоји неповезаност између основних истраживања и клиничке примене. Постојеће студије су углавном ин витро експерименти са ћелијама и експерименти на животињским моделима, без великих-размера, више-центричних, дугорочних-насумичних контролисаних клиничких испитивања. Недостаје систематска подршка података у вези са клиничком дозом, методом примене, трајањем ефикасности и дугорочном{6}}безбедношћу ова два лека. Друго, истраживање о њиховим механизмима деловања није-довољно дубоко. Већина студија се фокусира на класичне сигналне путеве, са ограниченим истраживањем о новим циљевима као што је регулација некодирајуће РНК, микробиоте црева и епигенетике. Штавише, молекуларни механизми њихових синергијских и диференцијалних ефеката нису у потпуности разјашњени. Треће, формулације имају значајне недостатке. Баикалин има лошу растворљивост у води и липидима, док се баицалеин брзо метаболише ин виво са кратким полуживотом-. Постојеће оралне формулације имају ниску биорасположивост и недостају нове, високо ефикасне, циљане и дуготрајне формулације{16}}. Четврто, однос дозе{18}}ефекта је нејасан. Недостају систематске студије о разликама у фармаколошкој активности и токсичности ова два лека под различитим дозама и циклусима дозирања, што отежава вођење прецизних клиничких лекова.
4 Проспекти истраживања
Са продубљивањем савремених истраживања о природним лековима, фармаколошке предности баикалина и баикалеина са више{0}}циља и ниске токсичности постају све истакнутије, са широким изгледима за развој нових лекова и клиничку примену. Будућа истраживања могу се фокусирати на четири правца: Прво, спровести стандардизована клиничка испитивања како би се одредила оптимална доза, режим примене и безбедносни прагови за оба лека у лечењу различитих болести, промовишући превођење налаза основних истраживања у клиничке примене; друго, користе мулти-омичне технологије, молекуларно спајање, уређивање гена и друге методе за дубоко истраживање нових циљева и сигналних путева оба лека, разјашњавајући њихове разлике у активностима и синергистичке механизме; треће, оптимизовати процесе формулације, развијајући нове циљане формулације као што су нано-формулације, липозоми и микросфере да би се побољшала њихова растворљивост и биодоступност, побољшавајући ефикасност циљане терапије; четврто, истражити комбиноване режиме лекова за оба лека, појашњавајући њихове синергистичке ефекте и механизме смањења токсичности са лековима за хемотерапију, анти-лековима за инфламацију и антивирусним лековима, пружајући нове стратегије за клиничко комбиновано лечење.
5 Закључак
Баикалин и баицалеин, као основне активне компоненте Сцутеллариа баицаленсис, постале су вруће теме у истраживању природних лекова због својих вишеструких фармаколошких активности, укључујући анти-инфламаторне, антиоксидативне, антитуморске, неуропротективне, антивирусне и више-заштитне активности. Регулишући вишеструке сигналне путеве и интервенишући у више кључних фаза развоја болести, они показују фармаколошке карактеристике са више-циља, широког-спектра и ниске{5}}отоксичности. Иако се актуелна истраживања и даље суочавају са изазовима као што су недовољно клиничких доказа, заостајање у оптимизацији формулације и неадекватно истраживање механизама, механизми деловања ове две супстанце ће се постепено унапређивати континуираним иновацијама савремених техника фармаколошког истраживања. Њихов потенцијал примене у областима као што су превенција и контрола хроничних болести, помоћна терапија рака, антивирусна терапија и поправка оштећења органа биће даље истражена, дајући нове идеје и правце за иновативно истраживање и развој природних лекова и лечење клиничких болести.
Схаанки Лвке Цхуниуан Биотецхнологи Цо., Лтд.
Наша адреса
Хуакиа Иуе Ворлд, округ Веибин, град Баоји, провинција Схаанки, Кина
Број телефона
86-13992760792( Граце лиу менаџер продаје)
Е-пошта
